مکانسیم اثر دارو در مهار توده‌ی تومور

مکانسیم اثر دارو در مهار توده‌ی تومور

بر اساس گزارش سازمان جهانی بهداشت در سال 2014، سرطان در سال 2012 منجر به مرگ 8.2 میلیون نفر در سراسر جهان شد و پیش بینی می شود این تعداد تا سال 2035 به 22 میلیون نفر برسد.

در کنار جراحی و رادیوتراپی، شیمی درمانی پایه اصلی درمان سرطان است. شیمی درمانی رایج ترین روش درمان برای سرکوب تکثیر سلول های سرطانی ، پیشرفت بیماری و متاستاز است. با این حال، داروهای شیمی درمانی نه تنها سلول های سرطانی را از بین می برند بلکه به بافت های طبیعی بدن آسیب می رسانند و باعث ایجاد عوارض جانبی می شند. بنابراین، ناقلین دارویی ضد توموری که ضمن کاهش شدت واکنش ها و عوارض جانبی، اثربخشی شیمی درمانی را حفظ یا بهبود می بخشند، بسیار مورد نیاز هستند. نانوذرات که می توانند با خصوصیات بیولوژیکی مختلفی سازگار شوند و در طیف وسیعی از کاربردها مورد استفاده قرار گیرند، وسیله ایمن تر و موثرتری را برای ارائه شیمی درمانی فراهم می کنند. در دهه اخیر شاهد ظهور امیدبخش نانوذرات در سیستم های درمانی سرطان همچون انتقال دارو و پروتئین های نوترکیب با خواص ضد توموری هستیم. ویژگی های خاص ریز محیط اطراف تومور امکان تجمع سیستم هایی با مقیاس نانو را در محل تومور میسر می سازد. لذا برخی از نانو ذرات با خاصیت ادجوانتی، زمانی که حامل پپتیدها و با پروتئین ها می شوند، قادرند فعالیت سلول های سیستم رتیکولواندوپلاسمیک را افزایش داده و باعث فعال شدن ماکروفاژها و سلول های دندریتیک شوند. ماکروفاژها و سلول های دندریتیک فعال شده، کمپلکس را بلعیده و پردازش می کنند و پاسخ های ایمنی به صورت کاراتر شکل می گیرند. این نانو ذرات قادرند ضمن افزایش میزان پاسخ سیستم ایمنی به آنتی ژن هدف، در جهت دهی و هدایت این سیستم به سمت ایجاد نوع خاصی از پاسخ نیز موثر باشند. با بکاربردن این نانوذرات به عنوان حامل آنتی ژن، مقدار استفاده از پؤوتئین نوترکیب و نیز توکسیسیته آنتی ژنی کاهش یافته و از اثرات مخرب پروتئازها بر آنتی ژن پروتئینی نیز کاسته می شود. این استراتژی باعث ارتقای کارایی پروتئین مورد نظر در القای پاسخ های ایمنی بر ضد تومور می گردد که در پیشبرد اهداف کاربردی از جمله پروتئین و داروسازی موثر، حائز اهیمت می باشد.

چرخه سلولی

هر سلول که قابلیت تقسیم است و DNA می سازد، در زندگی خود مراحل زیر را می گذراند.

G0 :سلول زنده است ولی در حال استراحت است. در این مرحله مقدار بسیار کمی DNA ساخته می شود که برای ترمیم سلولی بکار می رود. سلول مقداری RNA و پروتئین نیز در این مرحله می سازد.

G1 :در این مرحله سلول از حال استراحت خارج شده و مقدار زیادی DNA می سازد و سپس وارد مرحله بعدی خواهد شد.

روشن نیست که چه عاملی سلول در حال استراحت را وادار به فعالیت می کند. در سلول های طبیعی رشد سلولی تحت کنترل است. و تعداد سلول های جدید نزدیک به تعداد سلول هایی که از بین می رود می باشند.

سلولی که از این مرحله استراحت گذشت و وارد مرحله G1 شد باید به سیکل سلولی ادامه دهد. هر عاملی که باعث شود که سلول نتواند سیکل خود را به پایان برساند موجب مرگ سلولی می شود.

بدین ترتیب ورود به مرحله G1 قدمی غیر قابل برگشت به سلول می باشد.

مرحله S : (Synthesis) در این مرحله سلول DNA می سازد و مقدار DNA خود را دو بذابذ میکند.

مرحله G2: در این مرحله سلول RNA می سازد و سپس سلول وارد مرحله میتوز می گردد.

مرحله میتوز: مراحل میتوز سال های سال است که شناخته شده است. در این مرحله سلول با مانورهای ناشناخته مواد ژنتیکی خود را تقسیم می کند و به دختران خود انتقال می دهد. داروهای سرطانی که بر سلول در مرحله سنتز اثر می کنند، اگر تومور دوره سنتز (S) طولانی داشته باشد بیشتر موثرند. استفاده از این نوع داروها برای درمان سرطان هایی که آهسته رشد می کند فایده چندانی ندارد. زیرا این داروها بیشتر بر بافت های طبیعی مغز استخوان و غیره که فعالیت تولید سلول بیشتری از بافت سرطانی موجود دارند موثر واقع می شوند و ایجاد مسمومیت می نمایند.

بعضی از داروها همان طور که گفته شد با وجود آنکه به سیکل سلولی وابسته هستند بر سلول سرطانی در حال تولید نیز اثر دارند. علت این مساله مکانیسم های اثر انحصاری این داروها در وقفه پروتئین سازی و ساختن RNA می باشد. بعضی از داروها ارتباطی با سیکل سلولی ندارند و همه نوع سلول سرطانی را چه در سیکل باشند چه نباشند نابود می کندد ولی بیشتر بر سلول های که در سیکل هستند اثر می گذارند.

مقدار دارو و چگونگی مصرف آن با در نظر گرفتن مطالب گفته شده می تواند اثرات درمانی یک دارو را کم یا زیاد کند. مثلا در بسیاری از داروها، دو برابر کردن دوز دارو ممکن است قدرت سلول کشی آن را ده برابر کند. مدت زمانی که یک دارو نیز در بدن وجود دارد مهم است. بعضی از داروها بیشترین اثرشان وقتی است که مقدار در بافت به حداکثر می رسد و در بعضی دیگر مدت زمان مجاورت دارو با بافت سرطانی مهم است. بنابراین درمان طولانی موجب می شود که تعداد بیشتری از سلول های سرطانی در معرض اثرات دارو قرار گیرند. از طرف دیگر داروهایی که در همه مراحل سیکل سلولی موثر هستند بهترین اثر را با یک دوز یکباره دارندو و وقتی بافت های طبیعی از سمیت دارو بهبود یافتند دوباره تکرار می شوند. به طور کلی، دوز بالای متناوب بهترین برنامه برای درمان تومورهایی است که درصد رشد (Growth fraction) بالایی دارند. اثرات سیمیت بر مغز استخوان و وقفه ایمنی قابل تحمل است زیرا بین دو دوره درمان این اثرات بهبود می یابند. اگر دارویی مداوم داده شوند وقفه ایمنی عارضه جانبی مهمی است.

در فرآیند درمان سرطان⸲ تومورهای اولیه⸲ توسط جراحی یا شیمی‌درمانی درمان می‌شوند اما معمولا توده‌هایی که به مرحله ی متاستاز رسیده‌اند‌ نسبت به درمان مقاوم اند. متاستاز توده‌ی سرطانی اکثراً هنگامی ایجاد می‌شود که سلول‌های سرطانی از تومور اصلی جدا شده و وارد جریان خون یا سیستم لنفاوی شوند. این سیستم ها مایعات را در بدن جابه‌جا می‌کنند. بنابراین، سلول‌های سرطانی می‌توانند از تومور اصلی فاصله زیادی بگیرند و در بافت‌های مختلف نشسته، رشد کرده و تشکییل تومورهای جدیدی را بدهند. مراحل متاستاز عبارت اند از:

1-تهاجم سلول‌های تومورهای اولیه از ماتریکس برون سلولی و لایه های سلولی استرومایی

2-ورود به لومن رگ های خونی

3-بقا در جریان خون

4- توقف در محل اندام ثانویه

5-خروج از بافت پارانشیمی اندام هدف

6- بقا در مراحل اولیه در ریز محیط ناآشنای بافت هدف به منظور تولید ریزمتاستاز

7- راه اندازی دوباره چرخه‌ی تکثیر و تشکیل کلنی متاستازی. متاستاز در مرحله ی 7 از لحاظ بالینی قابل تشخیص می شود. به طور کلی پدیده‌ی متاستاز از نظم خاصی در درگیر کردن بافت های بدن پیروی نمی‌کند

از جمله بهترین راهکارها برای دفاع هوشمندانه در مقابل سرطان⸲ هدف‌گیری نقاط ضعف سلولهای نئوپلاستیک و استفاده از آن براي ساخت داروهاست که در این حالت، سلولهای سرطانی با احتمال نسبتا بالا، فرصت مقابله نخواهند داشت. به مجموع تلاش‌هایی که براي این کار انجام می‌گیرد »درمان هدف‌دار سرطان« گفته می‌شود. این راهکار درمانی معمولاً شامل دو رویکرد متفاوت است : 1- استفاده از داروهای ویژه براي هدف‌گیری نقاط ضعف سلولهاي سرطانی. 2- راه‌هایی که دارو را به طور مستقیم به سلولهای غیرعادی انتقال داده و از آسیب‌های جانبی بیشتر به بیماران جلوگیری کنند. در ادامه از جمله مواردی که در درمان هدف‌دار توده‌ی سرطانی باید مورد توجه قرار گیرد بررسی می‌شود:

1-هدف‌ قراردادن مسیرهای پیام رسانی سلولی

بر هم خوردن نظم مسیرهای پیام‌رسان سلولی یکی از مواردی است که در روند سرطان‌زایی نقش مهمی دارد. این برهم خوردن نظم منجر به تکثیر بیش از حد سلول یا جلوگیری از توقف تکثیر در زمان لازم می‌شود. از جمله مهم ترین این مسیرها⸲ مسیر گیرنده‌ی رشد اپیتلیالی ⸲ یکی از مهم ترین مسیرهای تایروزین کینازی است که محرک رشد و تکثیر سلول است. در یک مطالعه که برروی گروه خاصی از بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول های غیر کوچک انجام شد⸲ دومین حلقه ی فعال 47 ژن از 58 ژن تایروزین کینازی مورد بررسی قرار گرفت که در میان آنها EGFR طیفی از تغییرات ژنتیکی⸲ شامل حذف در اگزون 19 و جهش های بد معنی معینی در حلقه ی فعال کننده (L858R) و حلقه یP پروتئین (G7195) مشاهده شد. این افراد مورد مطالعه نسبت به داروی جفیتینیب پاسخ مناسبی نشان دادند. این دارو فسفریلاسیون مسیرهای پایین دست عامل رشد اپیتلیالی را مهار کرد و نشان داد که می تواند بهترین نتیجه را برای افرادی که این جهش اولیه را دارند داشته باشد. البته این دارو تنها برای گروه خاصی که این مشکل را داشتن کاربردی بود و برای سایر افراد علاوه بر آثار جانبی در دراز مدت تاثیری بر رشد تومور نخواهد داشت. در مطالعه‌ی دیگری نشان داده شد که شماری از بیماران گروه هدف این دارو بعد ازدریافت دارو، مقاومت نسبی نسبت به جفیتینیب به دست آوردند که به احتمال زیاد ناشی از حضور و فعالیت سلولهای بنیادی سرطانی در توده‌ی هتروژن است. در این حالت از پادتن های مونوکلونالی مثل ستوکسی‌مب استفاده شد که با اتصال به گیرنده موجب درونی شدن و توقف پیام رسانی می‌شود و نشان داد که داروی موثرتری می‌باشد. برای مسیر Ras به دلیل وجود جهش های مختلف راهکارهای مهاری متفاوت و داروهای هدفمند متفاوتی طراحی شده ‌است. برای نمونه پروتئین Ras برای فعالیت طبیعی خود به یک سری تغییرات پس از ترجمه نیازمند است. این تغییرات شامل اضافه شدن یک گروه فارنسیل به آن است. داروهای متعددی برای مهار این تغییر پس از ترجمه طراحی شده اند که به نام مهارکننده فارنسیل ترانسفراز شهرت دارند. تنها پیدا کردن مسیر هدف برای طراحی دارو کافی نیست بلکه باید کاردکرد آن در سیستم پیچیده‌ی انسان هم کنترل شود.

2-توجه به رگزایی

رگزایی هم یکی دیگر از جنبه‌هایی هست که می‌تواند برای طراحی دارو مورد هدف باشد. از مهم‌ترین مسیرهای درگیر در رگزایی مسیر عامل رشد اندوتلیالی عروق است که دارای دو گیرنده FLT1 و FLK1 (KDR)می‌باشد. نخستین دارویی که برای درمان هدفمند و مهار رگزایی استفاه شد⸲ داروی بواسیزوماب است که مورد تایید FDA می‌باشد. عامل القا هیپوکسی هم از جمله عواملی است که باعث رگزایی و حفظ بقای سلول در شرایط کاهش اکسیژن می‌شود. این عامل یک سری ویژگی هایی دارد که در طراحی داروی هدفمند می‌توان از آن استفاده کرد به طور مثال HIF-1a برای پایداری خود به Hsp-90 نیازمند است بنابراین با هدف‌گیری آن می‌توانیم مسیر رگزایی را کنترل کنیم. تركيبات ويژه (فاكتورهاي آنژيوژنيك) به وسيله سلول‌هاي توموري در محيط رها مي‌شوند كه موجب تحريك انواع مختلف سلولهاي طبيعى شامل سلولهاي اندوتليال مويرگ‌هاي مجاور تومور مى‌گردند. اين سلول‌ها در پاسخ به فاكتورهاى فوق، غشاى پايه را تجزيه كرده و با جدا شدن از سلولهاي همسايه و ورود به ماتريكس خارج سلولي، به سمت توده تومورها مهاجرت می‌كنند. علاوه بر اين، تقسيم سلولي نيز در جوانه‌ی به وجود آمده اتفاق افتاده و با افزايش مهاجرت سلولهاي اندوتليال، زنجيره‌اي از اين سلولها، تشكيل و موجب گسترش غشاى پايه به طرف آنها می‌شود. سپس به تدريج حلقه‌هاي اين زنجيره توخالي به هم مرتبط شده و به تشكيل عروق جديد منتهى می‌گردند. بدين ترتيب شبكه مويرگي در توده توموري ايجاد شده و می‌تواند به رشدش ادامه دهد. از سوي ديگر، رشد تومور با ايجاد شرايط هايپوكسي و اسيدوز به القاى بيشتر رگزایی كمك می‌كند.

3-لزوم حفظ پایداری ژنوم

سومین ویژگی که برای استفاد‌ی هدفمند از دارو باید مورد بررسی قرار گیرد⸲ توانایی حفظ پایداری ژنوم می‌باشد. این مورد از موراد زمینه ای ایجاد و پیشرفت سلول‌های نئوبلاستیک به شمار می‌آید. به همین دلیل می‌توان در سلول‌هایی که مسیر ترمیم DNA در آن آسیب دیده است از داروهایی که منجر به آسیب ژنوم می‌شود استفاده کرد، در این صورت داروی طراحی شده تنها باعث مرگ سلول غیر عادی می‌شود و سلول های سالم فرد با توجه به توانایی ترمیم ژنوم می‌توانند با این تنش مقابله کنند. از جمله داروهای اصلی این گروه می‌توان به مواد الکیله کننده مثل ایفوسفامید و مواد پلاتین‌دار مانند سیس‌پلاتین اشاره کرد.

برای مثالی درباره‌ی قطع مسیر پیام رسانی در فرآیند مهار تومور می‌توان به داروهای مهرکننده‌ی تومور پستان اشاره کرد.

در بین تمام داروهایی که HER2 را هدف قرار داده اند، تراستوزوماب، پرتوزوماب و لاپاتینیب بر روی توده ی سرطانی موثر واقع شده‌اند. تراستوزوماب و پرتوزوماب به دومین خارج سلولی گیرنده HER2وصل می‌شوند البته جایگاه اتصال این دو در دومین خارج سلولی کمی متفاوت است. وقتی پروتوزوماب با تراستوزوماب ترکیب می شود، انسداد کاملتری از HER2سیگنال رخ می دهد. مدت زمان پاسخ در درمان با تراستوزوماب کم است.

پاکلیتاکسل (PTX)، پرمصرف ترین داروی ضد سرطان، برای درمان انواع مختلف بیماری های بدخیم استفاده می شود. مکانیسم های عمل PTX راه های مختلفی را نشان می دهد که در آنها PTX بر فرآیندهای سلولی تأثیر می گذارد که منجر به مرگ برنامه ریزی شده سلول می شود. PTX اغلب به عنوان اولین داروی درمانی در سرطان پستان (BC) استفاده می شود.

یکی از جنبه های حیاتی دوران مدرن، پیشرفت سریع در شیوع بسیاری از انواع سرطان هاست . سرطان سینه (BC) شایع ترین بیماری بدخیم در زنان و عامل اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در بین آنها است و هنوز هم به عنوان یک مشکل جهانی بهداشت عمومی باقی مانده است. رویکردهای مدرن در زمینه انکولوژی با هدف BC از جمله نوآوری در تشخیص، درمان و پیشگیری، نقش مهمی در مدیریت سرطان دارند. در طول دهه های گذشته، پیشرفت قابل توجه در درمان BC منجر به کشف داروهای جدید با اقدامات خاص در سرکوب سرطان شد. در حال حاضر، چندین کلاس از داروهای شیمی درمانی بر اساس آنتی متابولیت ها، عوامل آلکیله کننده، عناصر ایمونولوژیک، هورمونی یا متوقف کننده‌ی میتوزی وجود دارد. اخیراً دو گروه از داروهای شیمی درمانی (آنتراسایکلین ها و تاکسان ها) به طور گسترده در درمان تومور پستان استفاده شده است. پاکلیتاکسل (PTX)، دسته ای از تاکسان ها، یک داروی ضد نئوپلاستیک با تاثیر بر تثبیت میکروتوبول ها است که نشان دهنده یک عامل شیمی درمانی پرکاربرد در بسیاری از سرطان ها است. اثر PTX به عنوان یک داروی ضدمیتوتیک در تعداد زیادی از مطالعات ثبت شده است. علاوه بر این، مکانیسم های عمل PTX مرتبط با مهار رشد تومور می تواند در سطوح مختلف عمل کند. PTX آبشاری از مسیرهای سیگنالینگ را آغاز می‌کند که منجر به مرگ برنامه ریزی شده سلولی می‌شود. تعدیل نشانگرهای اپی ژنتیک نشان‌دهنده تازگی تحقیقات مرتبط با سرطان است و PTX همچنین ممکن است بیان microRNAهای خاص (miRNAs) مرتبط با پیشرفت سرطان را تنظیم کند. علاوه بر این، PTX می‌تواند تأثیرات مثبت مختلفی بر تعدیل پاسخ ایمنی از طریق تنظیم کموکاین‌ها، سیتوکین‌ها یا سلول‌های ایمنی اعمال کند. مقاومت BC به PTX و سایر شیمی درمانی ها به عنوان یک نتیجه از عدم تعادل در مسیرهای سیگنالینگ مختلف، جهش در ژن های خاص است. چالش جهانی در کاربرد PTX به عنوان یک عامل شیمی درمانی ضد سرطان غالب، کاهش عوارض جانبی و افزایش کارایی دارو است. نوآوری هایی مانند PTX متصل به آلبوم (nab-PTX) نمونه های شگفت انگیزی از پیشرفت در حوزه مرتبط با سرطان شناسی هستند که بر پایه‌ی نانوتکنولوژی و درمان سرطان متمرکز شده است.